Posts by wakankar

Ich hätte geschworen, der Link geht noch, mußte aber tatsächlich feststellen, daß der mausetot ist.

Ob das was damit zu tun hat, daß ich die freie Zugänglichkeit dieser Empfehlung von Prof. Graf in meinem Antrag auf Unterstellung von EMLA unter Verschreibungspflicht als einen Begründungspunkt angeführt hatte ....

Wahrscheinlich nicht, wahrscheinlich war das auch ein ganz normaler Ablauf. Wenn man so bedenkt, was Herr Bundestagspräsident Lammert für einen argumentativen Aufstand betrieben hat, als ich wegen der Mißbrauchsgefahr um die Einstellung eines Hinweises neben dieser Stellungnahme gebeten habe, dann ist es allerdings doch merkwürdig, daß die Stellungnahme jetzt einfach weg ist ...

-- in der Anlage

Zunächst einmal ist die erlaubte Dosis von EMLA® (1 g mit einer Einwirkzeit von höchstens 60 Minuten) bei Früh- und Neugeborenen nicht als wirksam belegt (Anästh Intensivmed 2012;53:656-669).

Die Lokalanästhetika Prilocain und Lidocain als wirksame Bestandteile von EMLA® haben ab einer resorbierten Dosis von 6 mg/kg Körpergewicht eine systemische Toxizität, die zu folgenden Komplikationen führen kann:

1. Lokalanästhetika haben eine erregende Wirkung auf das Zentralnervensystem. Symptome leichter Überdosierung sind Ruhelosigkeit und Zittern, bei schwerer Vergiftung generalisierte Krampfanfälle, die Atembewegungen unmöglich machen. Außerdem kann eine direkte Lähmung des Atemzentrums auftreten. Auch wenn ein Krampfanfall in der Regel selbstlimitierend ist, reicht eine Sauerstoffgabe und künstliche Beatmung zur Vermeidung eines Hirnschadens durch Sauerstoffunterversorgung nicht aus. Leider ist gerade die regelrechte Therapie eines solchen Krampfanfalles (Gabe von Benzodiazepinen) selbst geeignet, Atemdepression und Bewußtlosigkeit auszulösen – und damit ebenfalls eine Sauerstoffunterversorgung. Ohne die Gabe von Benzodiazepinen ist aber die durch einen Krampfanfall verursachte Stoffwechselentgleisung des Gehirns nicht zu beseitigen.

2. Sekundär resultiert aus einer Lokalanästhetika-Überdosierung ein schweres Herz-Kreislauf-Versagen. Lokalanästhetika haben eine hemmende Wirkung auf die taktgebenden Nerven des Herzens. Es wird vornehmlich die Erregungsausbreitung gehemmt, so daß ein totaler Leitungsblock mit Kammerstillstand auftreten kann. Alle Lokalanästhetika wirken konzentrationsabhängig giftig auf das Herz, speziell für den EMLA®-Bestandteil Lidocain sind z.T. tödliche Kreislaufkomplikationen berichtet. Der Herzmuskel des Neugeborenen und Säugling ist besonders empfindlich gegenüber Medikamenten, die die Herzleistung beeinträchtigen.

Die Wirkstoffe von EMLA® im Einzelnen:

Prilocain ist das Lokalanästhetikum mit der größten Methämoglobinbildung. In Methämoglobin ist das zweiwertige Eisen des Blutfarbstoffes und Sauerstoffbinders Hämoglobin in dreiwertiges umgewandelt. Methämoglobin ist nicht mehr in der Lage, Sauerstoff leicht reversibel zu binden, und gibt den Sauerstoff deshalb schlecht an die Körperzellen ab. Menschen mit einem hohen Anteil Methämoglobin haben eine grau-bläuliche Hautfarbe.
Im Körper wird Methämoglobin durch Methämoglobin-reduzierende Enzyme (Diaphorase und Reduktase) innerhalb einiger Tage wieder in Hämoglobin zurückverwandelt. Säuglinge sind wegen Mangels an Methämoglobin-reduzierenden Enzymen besonders empfindlich.

Lidocain: Einige der schädigenden Wirkungen lokalanästhetischer Fehlanwendungen und Überdosierungen fallen erst Jahre später auf, wie zum Beispiel die zu irreversiblen Nervenschädigungen führende Neurotoxizität, die aus einem direkten Nervenkontakt des Lokalanästhetikums resultiert. Insbesondere für den EMLA®-Bestandteil Lidocain ist eine solche Neurotoxizität umfassend belegt. Eine postoperative Applikation auf die offene Wunde (siehe Stellungnahme von Prof. Graf vor dem rechtsausschuß des Deutschen Bundestages am 26. November 2012) ist also geeignet, solche Nervenschäden auszulösen, weil das Lokalanästhetikum direkt an die Nerven gelangt.

Ich möchte Maria zustimmen und noch ergänzen, warum ich der Petition nicht zustimme:

1. Sie enthält medizinisch-sachlich Angreifbares. So kann z.B. nicht die Unwirksamkeit von EMLA bei der Neugeborenenbeschneidung damit begründet werden, daß sie für ein älteres Kind "schon nicht mehr ausreicht". Das Neugeborene fühlt nicht mehr Schmerzen als ein älteres Kind, es hat ein unzureichnend ausgebildetes Schmerzverarbeitungssystem, so daß es jeden Schmerz als existentielle Bedrohung empfindet, ohne ihn in irgendeiner Form relativierend verarbeiten zu können.
Der Formulierung in der Petition könnte erwidert werden, daß EMLA eben bei älteren Kindern deshalb nicht so gut wirkt, weil die eine dickere Haut haben. Es ist aber korrekt, daß EMLA für die Bekämpfung des Operationsschmerzes einer Zirkumzision und Lösung von Vorhautverwachsungen grundsätzlich unzureichend ist.
Der Autor der Petition wurde von mir auf diese sachliche Ungenauigkeit hingewiesen.

2. Die Formulierung, EMLA solle "postoperativ" erst nach 8 Stunden wieder angewendet werden, ist ebenfalls nicht korrekt. Eine Zweitapplikation egal wo ist bei Neugeborenen erst nach 8 Stunden erlaubt. Das hat mit dem Zeitpunkt der Erstapplikation zu tun und nicht mit der Operation. Eine postoperative Anwendung auf der offenen Wunde ist -- egal wann -- unzulässig.

3. Es ist angreifbar, kategorisch zu behaupten, es gebe neben der zu risikoreichen Narkose nur die hoffnungslos unzulängliche Betäubung mittels EMLA-Salbe. Es gibt auch noch andere Methoden, die ebenfalls entweder mit einem Risiko oder einer relevanten Versagerquote behaftet oder unwirksam sind. Die Zuordnung des Zitates von Prof. Reinhard Merkel ist zwar per * korrekt. Es wird aber vor dem Hinweis auf die Quelle noch ein Satz eingeschoben, der nicht Prof. Merkel zuzuordnen ist. Wenn ich Prof. Merkel wäre, würde mir das nicht gefallen.

4. Daß "gerade Deutschland" verpflichtet sei, besonders die Kinder jüdischer Mitbürger vor Menschenrechtsverletzungen zu schützen, würde ich als jüdische Mutter oder jüdischer Vater nicht unwidersprochen lassen, impliziert es doch, daß den jüdischen Eltern der Schutz der Menschenrechte ihres Kindes abgesprochen wird.
Dieser Eindruck, jüdische Eltern würden ihrer Verantwortung nicht gerecht werden, wird noch durch weitere Sätze verschärft: "Den betroffenen Jungen mit ihrem durch Beschneidung zugefügten Leid sollte unser Mitgefühl gelten. Sie müssen beschützt werden vor Kindeswohl verletzender Zufügung qualvoller Schmerzen durch riskante und medizinisch unnötige „Beschneidung“."

Letztlich habe ich der Petition aber auch deshalb nicht zugestimmt, weil nicht ganz klar wird, für welchen Zweck meine Unterschrift verwendet werden könnte. Wo der offene Brief beispielsweise verteilt werden soll, an wen er adressiert werden soll -- und ggf. welche begleitenden Aktionen geplant sind. Und ob er bei mangelhaftem Initialeffekt später in einem Rahmen verwendet werden könnte, wo ich ggf. als Unterzeichnerin nicht ungefragt auftreten wollte.

Die nie vorhandene Zulassung von EMLA bei der Neugeborenenbeschneidung fand ihren Abschluß in der Neubewertung durch die CMDh-Gruppe der EMA und der Änderung der Fach- und Gebrauchinformation.
Dennoch wären auch im September 2013 noch sinnvolle Fragen ans BfArM zu stellen gewesen:

1. Warum wurde bei der Neuabfassung der Fachinformation die Empfehlung der CMDh-Grupppe mißachtet?

Quote

Even if the statement in section 4.4 of the CSP only refers to safety of EMLA for use in neonates for circumcision, proof for sufficient efficacy seem to be lacking, and thus, any mentioning of use of this product for circumcision procedures should be removed to avoid this type of use.

In der neuen Fachinformation findet sich nämlich am Ende des Kapitels 5.1 der folgende Absatz:

Quote

Es liegen nur begrenzte pädiatrische Daten zur Anwendung von Emla auf der Vorhaut vor einer Beschneidung männlicher Neugeborener vor. In einer monozentrischen, doppel-blinden, randomisierten Studie bei 68 männlichen Neugeborenen wurde durch die Anwendung von 1 g Emla im Vergleich zu Placebo ein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Schmerzreduktion beobachtet, demonstriert anhand reduzierter Gesichtsaktivität, Reduktion der Schreidauer und Verringerung der Herzfrequenz. Bei einer Verweildauer von 60 bis 80 Minuten auf der Vorhaut traten in der Emla-Gruppe Methämoglobin-Plasmakonzentration vergleichbar der Placebo-Gruppe auf (Emla 1,3 % +- 0,6 vs. Placebo 1,3 % +- 0,2).

Hinweise auf die übrigen von der CMDh-Gruppe für ihre Neubewertung herangezogenen in folgender Arbeit zusammengefaßten Studien fehlen vollständig:
“Circumcision of neonates and children without appropriate anaesthesia is unacceptable practice” by BR Paix and SE Peterson (Anaesth Intensive Care 2012;40:511-516)

Quote

These cases mostly appear to have been related to use of excessive amounts of Emla, not in accordance with the proposed labelling. However, the reports stress the facts that even if EMLA is a well-established product used for many years, the consequences of misuse can be serious.

Solche Überdosierungen sind wahrscheinlich, wenn ein bei der Neugeborenenbeschneidung unzureichend analgetisch wirksames Medikament durch Nichtärzte angewandt wird („Viel hilft viel …“). Solche Überdosierungen, die das Leben von Säuglingen gefährden können, sind besonders in Deutschland zu erwarten. Schließlich steht die Stellungnahme des Sachverständigen Prof. Graf vor dem Rechtsausschuß des Deutschen Bundestages am 26. November 2012 immer noch frei für jeden verfügbar auf der Internetpräsenz des Deutschen Bundestages

http://www.bundestag.de/bundestag/auss…ahmen/index.htm

Nicht zuletzt wäre eine Unterstellung unter Verschreibungspflicht zur Klarstellung der Haftungsfrage für einen Off-Label-Use bei der Neugeborenenbeschneidung erforderlich. Der Personenkreis der nichtärztlichen Beschneider oder die Eltern der Neugeborenen können einen Off-label-use weder verantworten, noch seine möglichen schwerwiegenden und lebensbedrohlichen Komplikationen erkennen, noch weniger diese therapieren.

3. Wurde zur Aufnahme des Unbedenklichkeitshinweises im Jahre 2003 nur die von der Herstellerfirma gesponserte Studie herangezogen?

4. Warum wurden keine weiteren Arbeiten berücksichtigt?

Die Untersuchung von Taddio, die Grundlage der Aufnahme des unbedenklichkeitshinweises im Jahre 2003 war, umfaßte nur 68 Neugeborene, von denen nur 38 EMLA erhielten. Die Grenze, bis zu der eine Methämoglobinämie ungefährlich sei, wurde in der Studie willkürlich festgelegt.

Ein Fallbericht aus dem Jahre 1997 beschreibt z.B. einen Methämoglobinspiegel von 16 % bei einem Neugeborenen, das vor der Beschneidung lediglich 40 % mehr als die empfohlenen Dosis erhalten hatte (Kumar AR, Dunn N, Naqvi M: Methemoglobinemia associated with prilocaine-lidocaine cream. Clin Pediatr Phila 1997;36:239-240). Weitere Arbeiten zu toxischen Überdosierungen sind:

• Couper R: Methaemoglobinaemia secondary to topical lignocaine/prilocaine in a circumcised neonate. Journal of Paed and Child Health 2000, Vol 36, Issue 4: 406-407
• Book A, Fehlandt C, Krija M, Radtke M, Pappert D: Methämoglobinintoxikation durch Prilocain in EMLA. Anästhesist 2009; 58:370-374
• Mutlu M, Erduran E, Aslan Y: Acquired methemoglobinemia in infants. Turk J Hematol 2011;28:131-4

5. Handelt es sich bei der Verzögerung, die beim CMDh-Bericht zwischen Abschluß der Prozedur und Erstellung des Abschlußberichtes neun Monate betrug, um einen normalen Zeitablauf?

6. Oder ist die Verzögerung des Abschlußberichtes so ungewöhnlich, daß sie in Zusammenhang mit Beratung und Verabschiedung des § 1631d BGB gestanden haben könnte?

Das Verfahren der CMDh-Gruppe war offensichtlich bereits seit dem 8. Juni 2012 abgeschlossen (siehe Deckblatt der Zusammenfassung der CMDh-Gruppe), der „final report“ lag allerdings erst seit dem 1. März 2013 vor.

Quote

Finalisation procedure (day 120): ___ 2012-06-08
Revised Assessment report final ____ 2013-03-01
Date of finalisation of PAR ________ 2013-06-24

Das wären die Fragen, die auch im September 2013 noch aktuell genug gewesen wären für eine Recherche beim BfArM. Daß in Deutschland für EMLA nie eine Indikation für die Neugeborenenbeschneidung bestanden hatte, war spätestens seit dem 7. März 2013 bekannt.

Daß das BfArM auch noch im September 2013 ein Interesse daran hatte, seine Nebelkerzen um die Bedeutung des Unbedenklichkeitshinweises unter den Teppich zu kehren, und lieber Fragen zur Nichtindikation von EMLA in der Vergangenheit beantwortet hat, ist nur zu verständlich. Ein gut vorbereiteter Journalist hätte es dabei nicht bewenden lassen.

Die CMDh-Gruppe empfiehlt zur EMLA-Salbe (S. 64):

Quote

Section 4.1
It should be stated in which age groups the product is indicated, specifying the age limits, e.g. X is indicated in <adults><neonates><infants><children> <adolescents> <aged x to y <years, months>>.

Other sections
References to the use of EMLA for male circumcision should be removed.

Im Schreiben des BfArM vom 7. März 2013 an mich ist ebenfalls ein Hinweis auf eine Festlegung der Altersgrenzen unter Kapitel 4.1 enthalten (Vorher fanden sich die Altersgrenzen unter Kapitel 4.2.):

Quote

Der Zulassungsinhaber von Emla®-Creme beabsichtigt nun, innerhalb von Abschnitt 4.1 der Fachinformation die Altersgrenzen so festzulegen, dass die Anwendung von Emla® Creme bei der Beschneidung männlicher Neugeborener nicht mehr in den unter Abschnitt 4.1. der Fachinformation aufgeführten Indikationen eingeschlossen ist. Somit würde dann die Anwendung von Emla®-Creme bei der Beschneidung männlicher Neugeborener einen „off-label use“ darstellen.

Es sollen also „nun“ entsprechend der Empfehlungen der CMDh-Gruppe die Altersgrenzen unter Kapitel 4.1 direkt bei den Indikationen aufgeführt werden. Damit kann der drittgenannte Indikationsbereich auch im Kapitel 4.1 nicht mehr die Altersgruppe der Neugeborenen einschließen. Dieser Indikationsbereich lautete vor dem 22. Juli 2013 – Festlegung der Altersgrenze erst in Kapitel 4.2:

Quote

Lokalanästhesie der genitalen Schleimhaut bei kleineren chirurgischen Eingriffen an der Schleimhautoberfläche.

Derselbe Satz ist entspr. der Ankündigung des BfArM vom 7. März 2013 in der seit dem 22. Juli 2013 eingestellten Fachinformation ausschließlich der Altersgruppe „Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren“ zugeordnet.

Der Unbedenklichkeitshinweis in Kapitel 4.4, der mit der Formulierung „Anwendung“ bis zum 22. Juli 2013 den Anschein erwecken konnte, es liege doch eine Zulassung für die Neugeborenenbeschneidung vor, wurde ersatzlos gestrichen.

Im Brief vom 7. März 2013 wurde dazu richtiggestellt, daß dieser Unbedenklichkeitshinweis auch vorher schon keine Indikationserweiterung war:

Quote

Bei der Aufnahme des Satzes „Allerdings hat sich bei Neugeborenen vor der Beschneidung die Anwendung von 1 g Emla auf der Vorhaut als unbedenklich erwiesen." im Abschnitt 4.4 der Fachinformation zu EMLA handelt es sich nicht um eine lndikationserweiterung.

Der Brief des BfArM vom 7. März 2013 bleibt also der Punkt der Klarstellung, daß eine Indikation für die Neugeborenenbeschneidung von EMLA nie bestanden hat:

1. Es wird eine Altersdifferenzierung für Kapitel 4.1 angekündigt, die für die Anwendung auf der Genitalschleimhaut schon in Kapitel 4.2 der alten Fachinformation vorhanden war.
2. Beim Unbedenklichkeitshinweis in Kapitel 4.4 handelt es sich nicht um eine Indikationserweiterung.

A Single Neonatal Injury Induces Life-Long Deficits in Response to Stress

28. Juli 2013 12:06 von Wakankar

Der Sachverständige Prof. Graf (Kardiologe)

Unter http://www.bundestag.de/bundestag/aussch…hmen/index.html kannst Du lesen, was im jüdischen Krankenhaus Berlin passiert. Wie Du siehst, ist das immer noch eingestellt, obwohl ich Herrn Prof. Lammert wiederholt dazu aufgefordert habe, einen Korrekturhinweis dazuzustellen.

Die dort beschriebene Methode ist nicht nur ein off-label-use, da EMLA für die Anwendung bei Neugeborenen keine Zulassung hat. Die Zweitapplikation auf die offene Wunde unmittelbar postoperativ ist überdies geeignet, toxische Methämoglobinspiegel und damit eine Sauerstoffunterversorgung des Neugeborenen auszulösen. EMLA darf in keinem Fall auf eine offene Wunde eines Neugeborenen gegeben werden. Und es darf erst nach einem achtstündigen Intervall eine Zweitapplikation erfolgen.

Ich fürchte, Du irrst.
162 Unterschriften in 13 Tagen sind nichts, was irgendjemanden aufregt.

Daß EMLA in Deutschland noch nie für die Neugeborenenbeschneidung zugelassen war, ist seit der Klarstellung des BfArM vom 7. März 2013 definitiv. Der Unbedenklichkeitshinweis wurde auf Antrag von AstraZeneca 2003 in Fach- und Gebrauchsinformation aufgenommen. Seitdem ist das offensichtlich niemandem aufgefallen. Jedenfalls niemandem, der das bedenklich gefunden hätte.

Ich bin im Sommer 2012 über diesen Unbedenklichkeitshinweis sozusagen „gestolpert“, als ich nach den Aussagen einer Kinderchirurgin zu EMLA bei der rituellen Beschneidung überprüfen wollte, ob das Medikament für diese Anwendung überhaupt zugelassen ist. Dabei ist mir dieser seltsame Unbedenklichkeitszusatz aufgefallen, der noch seltsamer wurde, weil bei einem anderen Medikament gleicher Zusammensetzung (ANESDERM), das in der „Roten Liste“ direkt vor EMLA steht, dieser Unbedenklichkeitszusatz nicht stand.

Die Frage, ob die Diskussion um das Beschneidungsgesetz anders verlaufen wäre, wenn die fehlende Indikation von EMLA schon vor dem 19. Juli 2012 bekannt gewesen wäre, ist müßig. Sie war zu diesem Zeitpunkt niemandem aufgefallen, der ein Interesse daran hatte, das publik zu machen. Darüber hinaus hat auch in der zweiten Jahreshälfte 2012 meines Wissens außer mir niemand beim Bundesgesundheitsminister nachgefragt und sich beim BfArM nach den Studien erkundigt, die seinerzeit zur Aufnahme des Unbedenklichkeitshinweises in Fach- und Gebrauchsinformation geführt hatten.

Mir wurden diese Studien aus dem BfArM erst am 28. November 2012 per Mail zugesandt, also zwei Tage nach der Sitzung im Rechtsausschuß, in der Prof. Graf seine Stellungnahme abgegeben hatte. Erst danach konnte ich thematisieren, wie unzureichend diese Studien waren. Währenddessen liefen die letzten Vorbereitungen zur Gesetzesverabschiedung. Zu diesem Zeitpunkt habe ich mich auch direkt an AstraZeneca gewandt und an deren Verantwortung appelliert. Es folgte eine Abstimmung zwischen AstraZeneca und BfArM, an deren Ende der Brief des BfArM vom 7. März 2013 stand.

Da war die Beschneidungsdebatte, jedenfalls die vor der Gesetzesverabschiedung, „gelaufen“ und das Gesetz seit über zwei Monaten in Kraft. Auch die übrige oben aufgeführte Chronologie belegt, daß der Schriftverkehr mit Bundesgesundheitsminister und BfArM zeitlich hinter der überhasteten Gesetzes-„Beratung“ und –Verabschiedung herlief und brauchbare Informationen erst dann vorlagen, als damit kein Einfluß auf die Debatte mehr möglich war.

Das ist als kleiner Versuch zu interpretieren, das Gesicht zu retten, weil er und seine Kollegin Frau Dr. Karge über vier Monate zunächst versucht hatten, mich abzuwimmeln, und dann die Unklarheiten um den Unbedenklichkeitshinweis möglichste lange aufrechtzuerhalten.

Schließlich hat man mich ja auch belogen, als man behauptete, die "Studie", die zur Aufnahme des Unbedenklichkeitshinweises geführt hatte, sei nirgends veröffentlicht worden. Werner hat mich damals darauf aufmerksam gemacht, daß die Daten von Untersuchungszeitraum, Patientenzahl und Ergebnissen absolut identisch waren mit der von AstraZeneca gesponserten Doktorarbeit von Taddio.

Wichtig am Brief vom 7. März 2013 ist die erstmalige Klarstellung, daß es sich bei dem Unbedenklichkeitshinweis um keine Indikationserweiterung handelt, obwohl darin von einer "Anwendung" die Rede ist. Ich habe das damals im Detail mit einem auf Arzneimittelrecht spezialisierten Anwalt besprochen. Und, wie gesagt, die Info an drei Journalisten weitergegeben.

Zur Feststellung der nie vorhandenen Indikation von EMLA für die Neugeborenenbeschneidung sind zwei Dinge notwendig:

1. Die Kenntnis des Arzneimittelrechtes, nach dem Indikationen unter Kapitel 4.1 einer Fachinformation aufgeführt werden müssen.

2. Das Schreiben des BfArM vom 7. März 2013, in dem klargestellt wird:

Quote

Bei der Aufnahme des Satzes "Allerdings hat sich bei Neugeborenen vor
der Beschneidung die Anwendung von 1 g Emla auf der Vorhaut als
unbedenklich erwiesen." im Abschnitt 4.4 der Fachinfiormation zu EMLA
handelt es sich nicht um eine Indikationserweiterung.

Da dieser Satz das Wort "Anwendung" enthält und "Anwendung" nach Arzneimittelrecht "Indikation" bedeutet, war bis zu dieser Klarstellung des BfArM im Schreiben vom 7. März 2013 in der Fachinformation eine Ungenauigkeit enthalten.

Der Unbedenklichkeitshinweis stand zwar im Kapitel 4.4 und damit nicht unter den Indikationen, die ja in Kapitel 4.1 stehen. Es handelte sich aber nach Wortlaut um eine "Anwendung", also per Definitionem doch um eine Indikation.

Diese Ungenauigkeit wurde mit dem Schreiben des BfArM vom 7. März 2013 beseitigt. Seitdem ist klar, daß die Neugeborenenbeschneidung nicht zu den Indikationen von EMLA zählt.

Alle drei Journalisten haben von mir den Brief des BfArM vom 7. März 2013 zur Verfügung gestellt bekommen. Der Dritte, der nie veröffentlicht hat, hat ihn nachweislich am 9. Juli 2013 erhalten. Eine "Recherche" andernorts war danach nicht mehr notwendig. Zu allen anderen Fragen habe ich inhaltlich bereits Stellung bezogen.

Und gilt damit die CMDh-Bewertung der EMA nicht auch für Österreich?

Es zeigt sich nach diesen interessanten Informationen aus unserem Nachbarland auch, daß man in Deutschland nach der Entfernung des Unbedenklichkeitshinweises aus Kapitel 4.4 der Fach- und Gebrauchsinformation nicht einfach beruhigt zur Tagesordnung übergehen kann. Es ist wichtig, daß auch der am 22. Juli 2013 in Deutschland neu eingefügte Absatz in Kapitel 5.1 der Fachinformation entfernt wird, auch wenn er nur in der Fachinformation und nicht in der Gebrauchsinformation steht:

Quote

„Es liegen nur begrenzte pädiatrische Daten zur Anwendung von Emla auf der Vorhaut vor einer Beschneidung männlicher Neugeborener vor. In einer monozentrischen, doppelblinden,
randomisierten Studie bei 68 männlichen Neugeborenen wurde durch die Anwendung von 1 g Emla im Vergleich zu Placebo ein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Schmerzreduktion beobachtet, demonstriert anhand reduzierter Gesichtsaktivität, Reduktion der Schreidauer und Verringerung der Herzfrequenz. Bei einer Verweildauer von 60 bis 80 Minuten auf der Vorhaut traten in der Emla-Gruppe Methämoglobin-Plasmakonzentration vergleichbar der Placebo-Gruppe auf (Emla 1,3 % +- 0,6 vs. Placebo 1,3 % +- 0,2).

Es ist der erneute Versuch von AstraZeneca, ausschließlich die von der Firma gesponserte placebokontrollierte Doktorarbeit von Taddio zu zitieren. Sämtliche Arbeiten, die die CMDh-Gruppe bei der EMA ihrer Bewertung von EMLA für die Neugeborenenzirkumzision als „ethisch inakzeptabel“ zugrunde gelegt hatte, werden in der neuen Fachinformation unterschlagen. Daher mein Antrag auf Unterstellung von EMLA unter Rezeptpflicht und mein Antrag bei der EMA, die Risikobewertung wegen der Überdosierungswahrscheinlichkeit neu vorzunehmen.

Wenn sich jemand zurücklehnt, weil er plötzlich „recherchiert“ hat, daß EMLA für die Neugeborenenbeschneidung noch nie zugelassen war, und sich damit an der Vergangenheit orientiert, gibt das denjenigen, die ihren Verkaufsschlager retten wollen, und denjenigen, die ihre Anästhesieillusion retten wollen, Raum für neue Kreativitäten. Die haben noch lange nicht aufgegeben.

Das Buch von Prof. Franz wäre auch eine guter Ort gewesen, zu weiteren Empfehlungen zur Schmerzausschaltung bei der Neugeborenenbeschneidung Stellung zu beziehen.

Ein Anästhesist hätte den propagierten Empfehlungen, die besonders die rezeptfrei erhältlichen Substanzen betreffen, die wissenschaftlich fundierten Handlungsempfehlungen, zum Beispiel des AK Kinderanästhesie der Deutschen Gesellschaft für Anästhesie und Intensivmedizin (DGAI), gegenüberstellen können.

Die Broschüre „Operation Beschneidung“ (http://www.dradler-berlin.de/media/operation-beschneidung.pdf) ist zwar schon ein paar Jahre alt, aber im Internet noch immer problemlos abrufbar. Sie wurde von der Ärztin Dr. Yael Adler erstellt und enthält — neben den üblichen Desinformationen zum Schmerzempfinden kleinster Kinder — für die besorgten Eltern eine

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Eine Tube EMLA enthält 5 g. Die Broschüre enthält keinerlei Hinweise darauf, daß die Höchstdosis für Neugeborene nach der aktuellen Fachinformation einmalig 0,5 g beträgt, eine Wiederholungsdosis frühestens nach 8 Stunden erlaubt ist. Wer solche Empfehlungen zu einem nicht für diese Indikation zugelassenen Medikament gibt, ist mindestens verpflichtet, auch Sorge dafür zu tragen, daß die fach- und sachunkundigen Eltern ihrem Kind nicht mit toxischen Lokalanästhetikadosen Schaden zufügen. Zu beurteilen, ob mit einer solchen Empfehlung auch strafrechtlich relevante Tatbestände berührt werden, obliegt den sachverständigen Juristen.

Die o.g. „Einkaufsliste“ enthält aber auch noch eine weitere Empfehlung zu einem rezeptfreien Schmerzmittel. Das Paracetamol-Zäpfchen soll laut Broschüre:

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…„direkt beim Abmachen des EMLA-Verbandes vor dem Eingriff eingeführt werden“ …
„Mediziner empfehlen dieses Vorgehen …"

Der wissenschaftliche Arbeitskreis Kinderanästhesie der DGAI sieht den Stellenwert von Paracetamol sogar für die perioperative Schmerztherapie (also die Behandlung eines postoperativen Schmerzes bei Kindern, und nicht etwa eines Operationsschmerzes) ein wenig anders – siehe Anlage.

Paracetamol ist ein schwach wirksames Schmerzmittel, dessen Wirkung oft überschätzt wird. Es könnte ein Zusammenhang der Gabe von Paracetamol mit später auftretendem kindlichen Asthma bestehen. Der Abbau von Paracetamol erfolgt in der Leber und zwar über ein giftiges Abbauprodukt, das nur in Anwesenheit von SH-Gruppen weiter abgebaut werden kann. Bei unzureichender Leberfunktion kann das giftige Abbauprodukt kumulieren und zu schweren Leberschäden führen. Paracetamol gilt als die häufigste Ursache für ein akutes Leberversagen bei Kindern. In 48% der Fälle liegt eine unbeabsichtigte Überdosierung zugrunde. Auf der anderen Seite sind bei Dosierung nach Herstellerangabe subtherapeutische Wirkspiegel zu erwarten. Eindeutig wird nach rektaler Gabe erst nach 2 – 3 Stunden (und nicht nach 5 Minuten!) der maximale Wirkspiegel erreicht.

Das Resümee des Übersichtsartikels „Perioperative Schmerztherapie bei Frühgeborenen, Säuglingen und Kleinkindern“ (Anästh Intensivmed 2012;53:656-669) zu Paracetamol ist daher:

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„Aufgrund der geringen Wirksamkeit, der langen Anschlagzeit, einer in der Klinik oft stattfindenden Unterdosierung und den möglichen Nebenwirkungen erscheint Paracetamol kaum sinnvoll für eine Verwendung zur Akutschmerztherapie.“

Die Alternative Ibuprofen (Nurofen-Saft) ist für Neugeborene nicht zugelassen (siehe Fachinformation in der Anlage):

Quote

“Kinder unter 3 Monaten dürfen Nurofen für Kinder Fiebersaft nicht einnehmen, da bisher keine ausreichenden Erfahrungen zur Höhe der Dosis und zur Anwendungssicherheit von Ibuprofen bei Kindern in den ersten Lebensmonaten vorliegen."

[Edit Admin: Anhang durch Links ersetzt]

http://www.ak-kinderanaesthesie.de/files/Paraceta…20AI%202009.pdf

Meinen Briefwechsel und meine Recherchen zu EMLA habe ich übrigens drei Journalisten zur Verfügung gestellt.

Herr Schulte vom Drach von der Süddeutschen und Frau vom Lehn haben dazu bei Prof. Graf vom Jüdischen Krankenhaus Berlin und beim BfArM recherchiert. Das war am 12. August 2013 bzw. wenige Tage danach. Die Ergebnisse ihrer Recherchen haben Sie an mich weitergeleitet. Sie beinhalteten die nie vorhandene Zulassung für EMLA, die mit der Änderung der Fach- und Gebrauchsinformation am 22. Juli 2013 und der Entfernung des Unbedenklichkeitshinweises komplettiert wurde. Dazu haben beide Journalisten veröffentlicht.

Der dritte Journalist hat meines Wissens mindestens einen Monat später auch einmal einen Termin im BfArM gehabt, vermutlich dieselben Antworten bekommen und -- ebenfalls meines Wissens -- nie in der Sache publiziert.

Entschuldigung, ich habe eine Frage vergessen, zu beantworten:

Die nie vorhandene Zulassung geht aus der Fach- und Gebrauchsinformation für EMLA und dem Arzneimittelrecht hervor.

Unter 4.1 einer Fach- und Gebrauchsinformation stehen die Indikationen. Da stand die Neugeborenenbeschneidung in Deutschland niemals drin.

Eine gesonderte Stellungnahme dazu braucht es nicht.

Mit der Entfernung des Unbedenklichkeitshinweises wurde nur die "EMLA-Legende" beendet (siehe oben Christoph Kupferschmidt, Broschüre des BVKJ). Die Zulassung bestand schon vorher nicht. Dafür waren die "Studien", die der Hersteller dem BfArM seinerzeit eingereicht hatte und die mir ebenfalls vorliegen, definitiv zu dürftig.

Das Problem an der nie vorhandenen Zulassung von EMLA für die Neugeborenenbeschneidung ist, daß sich der Hersteller AstraZeneca sehr viel Mühe gegeben hat, diesen Umstand zu verschleiern.

Welcher normal sterbliche Patient (Es handelt sich um ein frei verkäufliches Arzneimittel!) versteht, warum ein Unbedenklichkeitshinweis keineswegs bedeutet, daß ein Medikament für die Anwendung, für die der Unbedenklichkeitshinweis gilt, gar nicht zugelassen ist? Der normal sterbliche Arzt versteht es ja auch nicht? Dafür muß man ein in Arzneimittelrecht versierter Juristsein. In meinem Schriftwechsel mit dem BfArM habe ich das am 15. März 2013 folgendermaßen auf den Punkt gebracht:

Quote

Wenn der Unbedenklichkeitshinweis in der Fachinformationen für EMLA keine Indikationserweiterung sein sollte, bleibt unverständlich, warum er überhaupt aufgenommen wurde. Der Hinweis ist überflüssig, sinnlos und inhaltsleer, wenn er nicht aufgenommen wurde, um das Medikament bei der Beschneidung von Neugeborenen zuzulassen.

Wenn ein Arzneimittel für eine bestimmte Indikation nicht angewendet werden darf, dann ist für den Anwender des Medikamentes uninteressant, ob es für diese Indikation unbedenklich ist.

Bereits am 29. November 2012 schrieb ich an seine Kollegin, Frau Dr. Karge:

Quote

In „Male and Female Circumcision. Medical, Legal, and Ethical Considerations in Pediatric Practice“, 1998, steht auf Seite 83, die Application von EMLA in der empfohlenen Dosis von bis zu 1g sei “safe but ineffective”. Diese Aussage gilt auch für die Applikation von Magerquark auf den Neugeborenenpenis. Im Weiteren wird berichtet, „larger doses of EMLA may be needed to provide pain relief, but even a 40% increase in the dose hast been demonstrated to be toxic.”

Die Verwirrung um den Unbedenklichkeitshinweis und die damit lediglich suggerierte Zulassung fiel erst, als dieser Unbedenklichkeitshinweis endlich aus Fach- und Gebrauchsinformation entfernt wurde. Deshalb habe ich um die Entfernung dieses Unbedenklichkeitshinweises gekämpft. Und um eine Klärung der Verwirrung. Daß es nie eine Indikation für EMLA bei der Neugeborenenbeschneidung gegeben hat, hat das BfArM erstmals im nun wieder eingestellten Brief vom 7. März 2013 eingeräumt. Die Verwirrung -- auch die, die Du in Deinen Zitaten beschreibst -- endete aber erst mit der Änderung der Fach- und Gebrauchsanweisung am 22. Juli 2013.

Daß der eingestellte Brief von Dr. Horn vom BfArMvor ein paar Tagen plötzlich wieder nicht mehr eingestellt war, lag übrigens nicht an mir, sondern an der Forumsleitung.

Bereits am 25. August 2013 hat Birgitta vom Lehn in der FAS und noch davor am 19. August 2013 Markus Schulte vom Drach zur Änderung der Fach- und Gebrauchsinformation von EMLA auf sz-Online veröffentlicht (http://www.sueddeutsche.de/wissen/beschne…ung-1.1747655): „Doch das Mittel, das bei Neugeborenen angewendet wird, ist dafür gar nicht zugelassen.“

Eine klare Aussage zur nie vorhandenen Indikation zu erhalten, hat allerdings einen umfangreichen Schriftwechsel mit dem BfArM erfordert. Dieses bestätigte letztlich noch früher, nämlich bereits am 9. März 2013 (Brief hier angefügt) die nicht bestehende Zulassung für EMLA für die Neugeborenenbeschneidung.

Der bloße Umstand einer fehlenden Zulassung von EMLA für die Neugeborenenbeschneidung war für einen arzneimittelrechtlich versierten Juristen von Anfang an ersichtlich. Indikationen eines Medikamentes werden in Abschnitt 4.1 der Fach- und Gebrauchsinformation aufgeführt. Dort war die Neugeborenenbeschneidung nie gelistet. Durch den Unbedenklichkeitszusatz in Kapitel 4.4 sind es Hersteller und BfArM aber über zehn Jahre gelungen, diese fehlende Indikation zu verschleiern. Die Klarstellung des BfArM erfolgte am 9. März 2013 (siehe Anlage). Die Berichtigung der Fach- und Gebrauchsinformation am 22. Juli 2013.

So fehlen wichtige Hintergrundinformationen zum Medikament EMLA®-Salbe, zu toxischen Nebenwirkungen bei Überdosierungen und zum arzneimittelrechtlichen Hintergrund. Die nie vorhandene Zulassung ist nur ein – kleiner – Teil des Skandals, der es dem Hersteller über mehr als zehn Jahre ermöglichte, durch den 2003 in die Fach- und Gebrauchsinformation aufgenommenen Unbedenklichkeitshinweis eine Zulassung für die Neugeborenenbeschneidung zu suggerieren. Der nicht-arzneimittelrechtlich versierte Arzt geht ja davon aus, daß es keinen Sinn macht, eine Unbedenklichkeit zu einer Anwendung in eine Fach- und Gebrauchsinformation aufzunehmen, wenn das Medikament nicht auch für die Anwendung zugelassen wurde.

Daß EMLA®-Salbe also schon immer in Deutschland für die Neugeborenenbeschneidung im Off-label-use benutzt wurde, ist nur ein Aspekt. Ein Off-label-use von Medikamenten ist besonders in der Kinderheilkunde an sich nicht ungewöhnlich. Studien in dieser Patientenklientel fehlen häufig, da sie mit hohen Auflagen verbunden sind und der pekuniäre Nutzen für die Herstellerfirmen oft nicht entsprechend groß ist. Ein behandelnder Arzt kann ein Medikament im Off-label-use benutzen. Die ärztlichen Fachgesellschaften empfehlen, Off-label-Verordnungen nur auf Basis von gültigen Leitlinien, Empfehlungen oder von anerkannter wissenschaftlicher Literatur durchzuführen. An die Aufklärung der Patienten werden ebenfalls zusätzliche Anforderungen gestellt. Die behandelnden Ärzte haften zudem bei Off-label-use für die medizinische Richtigkeit beziehungsweise für eventuelle Nebenwirkungen. Eine Haftungspflicht des Pharmaunternehmens kann ebenfalls bestehen. Des weiteren kann eine Haftung der Pharmakovigilanz des BfArM aus dem „Zweiten Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften“ (2. AMG-ÄndG) abgeleitet werden. Dort wurde der Begriff „Nebenwirkungen“ neu definiert als schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen auf ein Arzneimittel. Durch die Streichung des bisherigen Zusatzes einer Reaktion „bei bestimmungsgemäßem Gebrauch“ zählen nun auch solche Reaktionen als Nebenwirkungen, die beispielsweise auf Überdosierungen, Fehlgebrauch, Mißbrauch oder andere Medikationsfehler zurückzuführen sind.

Ein besonderes Problem besteht bei der EMLA®-Salbe darin, daß sie nicht rezeptpflichtig ist. Sie kann also ohne ärztliche Verordnung von jedermann in der Apotheke käuflich erworben werden. Damit ist auch eine ärztliche Risikoabschätzung für den Off-label-use nicht gewährleistet. Noch weniger kann davon ausgegangen werden, daß der z.T. nichtärztliche Personenkreis, der EMLA®-Salbe für die Neugeborenenbeschneidung verwendet, die Symptome toxischer Medikamentenspiegel bei den Neugeborenen erkennt, geschweige denn beherrscht. Weil EMLA®-Salbe den Operationsschmerz einer Beschneidung nicht annähernd beseitigt kann, liegt hier – und nicht in der fehlenden Zulassung – das tatsächliche Gefährdungspotential für die kleinen Patienten:

Durch Aussagen wie die von Prof. Graf vor dem Rechtsausschuß des Deutschen Bundestages wird suggeriert, die EMLA®-Salbe wirke bei der Neugeborenenbeschneidung. Zudem wird in dieser Stellungnahme sogar eine gefährliche postoperative Zweitapplikation auf die offene Wunde empfohlen. Dies muß zu Überdosierungen, insbesondere durch Nichtärzte kommen, die sich dieser Gefahr nicht bewußt sind, mit allen Gesundheitsrisiken durch Sauerstoffunterversorgung auf der Basis von Methämoglobinämien und epileptischen Krampfanfällen.

Im Juni 2013 wurde durch die CMDh-Gruppe bei der EMA die Verwendung von EMLA®-Salbe bei der Neugeborenenbeschneidung als „ethisch inakzeptabel“ eingestuft (http://www.hma.eu/fileadmin/date…_07_45_PdAR.pdf , siehe S. 24 ff., S. 58 f., S. 64). Da die Risikoeinschätzung der CMDh-Gruppe das Gefährdungspotential durch die absehbare Überdosierung bei der Neugeborenenbeschneidung nicht berücksichtigt, wurde dort um eine Neubewertung nachgesucht. Parallel wurde am 7. Oktober 2013 beim BfArM ein Antrag auf Unterstellung von EMLA®-Salbe unter Rezeptpflicht gestellt, der dort aktuell bearbeitet wird.

Die meisten dieser Informationen sind im Buch von Prof. Franz nicht enthalten, weil trotz der bekannten Bedeutung des Themas ein Kapitel zur Anästhesie nicht vorgesehen wurde.

Im Buch „Male and Female Circumcision“ von Denniston, Hodges und Milos (1998, ISBN 0-306-46131-5) findet sich ein immer noch erschreckend aktuelles Buchkapitel „Anaesthesia for Circumcision“. In diesem beschreibt, erfaßt und belegt Robert S. Van Howe umfassend auf der Grundlage von 216 Literaturhinweisen die unzureichenden Betäubungsversuche um diesen Eingriff.

Dem Buch von Matthias Franz fehlt ein solches Kapitel. Er hat sich neben kinderchirurgischem und kinderärztlichem Sachverstand keiner anästhesiologischen Fachkompetenz bedient, um auch zu dieser Thematik eine Aktualisierung vorzulegen. Dies ist bedauerlich und kann einer der ersten inhaltlich fundierten Kritikpunkte nach der Veröffentlichung sein.

Das Buch wäre eine gute Gelegenheit gewesen, der behaupteten Wirksamkeit der immer noch verwendeten Anästhesieillusionen insbesondere bei der Neugeborenenbeschneidung die wissenschaftliche Grundlage zu entziehen. Es hätte zur Aufklärung der jüdischen und muslimischen Eltern einen entscheidenden Beitrag leisten können. Das Thema als Teilbereich anderer ärztlicher Aspekte zu behandeln, verfehlt seine Bedeutung.

Warum ein solches Kapitel nicht konzipiert wurde, kann nur gemutmaßt werden. Jeder kann einmal einen wesentlichen Aspekt eines Themas vergessen, auch ein Herausgeber. Insbesondere wenn sein beruflicher Fokus eher auf der sexuellen Traumatisierung älterer Jungen liegt. So wäre es Aufgabe der Begleiter bei der Zusammenstellung des Buches gewesen, auf diese Problematik und ihre Bedeutung hinzuweisen.